В 1973 году Билл Гейтс поступил в Гарвардский университет, где встретил своего будущего компаньона Стива Балмера. Спустя 2 года Гейтс был отчислен и сразу стал заниматься созданием программного обеспечения.
В январе 1975 года Пол Аллен прочитал в журнале Popular Electronics статью о новом персональном компьютере Altair 8800. После прочтения статьи Гейтс связался с президентом компании Micro Instrumentation and Telemetry Systems (MITS), разработчиком нового компьютера Эдом Робертсом и сообщил ему, что он и его друг работают над программным обеспечением данного компьютера (хотя на самом деле Гейтс и Аллен не имели к Altair 8800 никакого отношения, но эмулировали тот процессор). Президент MITS пригласил в свой офис Пола и он продемонстрировал рабочий интерпретатор языка BASIC для их компьютера, и через несколько недель Пол и Билл уже работали на MITS. Свою компанию они думали назвать «Аллен и Гейтс», но посчитали что это больше подходит для юридической конторы, и тогда Пол предложил — Micro-Soft, от microprocessors и software. В титры интерпретатора языка BASIC, созданного ими по заказу MITS, приятели включили и такую строку:

«Micro-Soft BASIC: «Пол Аллен написал вспомогательные коды. Билл Гейтс написал исполняемые коды. Монте Давидофф написал математическую библиотеку.» "
В 1975 г. Билл был в первый раз арестован, за превышение скорости и вождение без водительских прав, в городе Альбукерке, штат Нью-Мехико. После чего стал ругаться с полицейским и его посадили в «плохую» камеру, где были пьяницы и было не убрано. Билл сделал положенный один звонок Полу Аллену и тот собрал последние в наличии деньги, чтобы вызволить Билла. «Micro-Soft» создали специально для разработки программ для MITS, в городе Альбукерке. В течение года работы на компанию MITS дефис в названии компании Гейтса и Аллена исчез, и 26 ноября 1976 года в Окружном секретариате штата Нью-Мехико была зарегистрирована новая торговая марка «Microsoft». Полу досталось 36% акций компании, Биллу 64%, в основном так Билл видел вклад в продукт.

С 1975 года MITS распространяла разработанную Micro-Soft реализацию языка программирования Altair BASIC для компьютера Альтаир 8800. После кражи бумажной ленты с Altair BASIC, его стали подпольно распространять в одном из компьютерных клубов, отчего Гейтс и Аллен не получали положенных денег от каждой проданной MITS копии. В 1976 году многие журналы США напечатали Открытое письмо любителям Билла Гейтса, который в нём обвинял компьютерщиков в воровстве и предупреждал, что их действия отнимают мотивацию к созданию новых продуктов у разработчиков софта.

В совместном бизнесе Пол Аллен занимался техническими идеями и перспективными разработками, Гейтсу ближе оказались переговоры, контракты и прочее деловое общение. И все же основные вопросы приятели решали вместе — порой, как признавался позже Гейтс, споры продолжались по 6−8 часов кряду.

В середине 1970-х годов операционная система CP/M была наиболее популярной системой для компьютеров на базе Intel 8080 и Zilog Z80. В 1977 г. Microsoft выпускает новый программный продукт — Microsoft FORTRAN для компьютеров с операционной системой CP/M.

В 1980 году компания IBM начала поиск подходящих операционных систем для персонального компьютера IBM PC. Выбор пал на PC-DOS (мать владельца которой — Билла Гейтса — была председателем исполнительного комитета в United Way International, вместе сразу с двумя очень влиятельными руководителями монстра компьютерного рынка IBM Джоном Опелем и Джоном Эйкерсом (Джон Опель, президент с 1981 г., затем Джон Эйкерс, президент с 1985 г.), CP/M-86 и UCSD Pascal P-system. IBM предлагала UCSD Pascal P-system примерно за 450 долларов, CP/M-86 — за 175, а MS-DOS — за 60.

Microsoft не имела собственной ОС для процессоров Intel 8086, поэтому лицензировала у компании Seattle Computer Products систему 86-DOS (QDOS), которая являлась 16-битным клоном CP/M. В дальнейшем Microsoft полностью выкупила права на 86-DOS и наняла её ведущего инженера Тима Патерсона, после чего, поработав над ней, полностью адаптировала её на персональные компьютеры IBM, заработав 50 000 $. Так появилась операционная система MS-DOS и началость сотрудничество Microsoft и IBM.

В 1977 г. Гейтс был арестован второй раз, за езду на красный свет и, опять же, за вождение без водительского удостоверения.

В 1980 году компания Microsoft подписала контракт с IBM, по которому должна была разработать для IBM MS-DOS. Но компания Microsoft не успела к намеченному сроку, передала исходный код для более быстрой разработки IBM в 1981 году. В этой недоработанной системе была демонстрационная игра «DONKEY.BAS», сделанная Биллом Гейтсом и Нейлом Конзеном. «DONKEY.BAS» являлась технодемкой системы PC-DOS и языка «Бейсик», является предшественником всех игр IBM PC. В этой игре вы управляете гоночной машиной и должны избегать ослов. В 2012 году эту игру переиздали для Windows Phone 7.5/8 (бесплатно для скачивания), iOS (стоит 0,99 $).

Далее Microsoft работает над совершенно новой операционной системой, идея которой подсмотрена у Xerox и Apple. Сотрудничество с IBM продолжалось и 20 ноября 1985 года появилась новая операционная система Microsoft Windows. Так началась эпоха Windows — операционная система, прославившая и сделавшая богатейшим человеком Гейтса.

Личная жизнь
1 января 1994 года Гейтс женился на Мелинде Френч. Билл впервые встретил Мелинду в 1987 году, на пресс-брифинге «Майкрософта» в Нью-Йорке. Она уже давно работала в его компании. У них трое детей — Дженнифер Катарин (1996 г. р.), Рори Джон (1999 г. р.) и Фиби Адель (2002 г. р.).

Дальнейшая жизнь
В 1989 году Гейтс основал мультимедийную компанию Corbis, был арестован в третий раз, по обвинению в управлении автомобилем в нетрезвом виде.

В 1994 году Гейтс приобрёл Codex Leicester — собрание работ Леонардо да Винчи. С 2003 года оно демонстрируется в Музее Искусств Сиэтла.

В 1997 году Гейтс выступал по видеосвязи в Бостоне на Macworld Expo, где говорилось о разработке продуктов MS Office, IE, Java для Macintosh, инвестировании $ 150 млн в Apple. Трансляция с выступлением Билла была на большом экране, и это было похоже на выступление «Большого брата» в рекламе Apple «1984».

В 1997 году Гейтс стал жертвой вымогательства со стороны жителя Чикаго Адама Квинна Плетчера (англ. Adam Quinn Pletcher). Гейтс давал показания на последовавшем суде. Плетчер был признан виновным и приговорён в июле 1998 года к шести годам тюрьмы.

О религиозных взглядах Гейтса даёт некоторое представление следующий эпизод: когда корреспондент журнала The Times спросил, верит ли он в Бога, Гейтс ответил: «У меня нет никаких фактов, свидетельствующих о нём».

По информации журнала Forbes, Гейтс жертвовал деньги на президентскую кампанию Джорджа Буша в 2004 году. Согласно Центру Ответственной Политики, Гейтс пожертвовал как минимум $ 33 335 на более 50 политических кампаний во время выборов 2004 года.

14 декабря 2004 года Билл Гейтс вошёл в совет Berkshire Hathaway, таким образом формализуя свои отношения с Уорреном Баффетом. Berkshire Hathaway — конгломерат, который включает в себя Geico (автомобильное страхование), Benjamin Moore (краски) и Fruit of the Loom (текстиль). Гейтс также входит в состав совета Icos, биотехнологической компании Bothell.